Mitos y realidades en el uso de los coloides
Prof. Dr. Fernando Luis Tomiello
Médico Especialista en Anestesiología y Especialista en Terapia Intensiva. Profesor Universitario en Medicina.
En los últimos años hemos pasado por distintas modas en la utilización de los coloides, como así también nuevas indicaciones, cuestionamientos por costos, usos y desusos. Claro que todo esto no le hace bien a ningún producto farmacéutico, pero el beneficio ha sido mantenerlo vivo, y cada día nuevas moléculas y estrategias nos acercan más al coloide ideal.
Prueba de ello son los progresos obtenidos a nivel de microcirculación y las propiedades de la oxigenación tisular sobre la inmunidad, la inflamación, las náuseas y vómitos postoperatorios, todos avances que demuestran cómo actualmente estamos yendo más allá del reemplazo de la volemia.
Varios estudios importantes han desembarcado en la literatura internacional. Si bien sus resultados han sido variables y hasta controvertidos, siempre es bueno que se investiguen nuevas variables al uso e indicaciones, ya que esto permitirá en el futuro mejores planes terapéuticos.
Los primeros coloides fueron investigados y desarrollados entre la segunda y la tercera década del siglo XX, y hasta el día de hoy continúan evolucionando, con moléculas cada vez más confiables. A continuación comentaremos brevemente su historia y su desarrollo.
ALBÚMINA:
La albúmina sérica es la proteína más abundante del plasma y es sintetizada en el hígado. Tiene una vida media en circulación de
La albúmina fue el coloide patrón y se lo comparó en casi todas las situaciones clínicas, aunque en la actualidad se recomienda discontinuar su uso (1).
Una de las consecuencias más desastrosas de la albúmina es su difusión al tejido pulmonar. El trabajo de Assaly RA (2) es realmente ilustrativo: “Si la integridad endotelial está comprometida, la albúmina puede extravasarse”.
Otro inconveniente muy conocido es la disminución de la albúmina endógena al administrar albúmina exógena; según sostiene Stehle G (3):“Además, un riesgo de la albúmina artificial es que conduce a una down-regulate (regulación negativa) de la síntesis de nueva albúmina, sumado a un potencial deterioro de la energía obtenida del ciclo de la urea”.
Por su parte, Dieterich (4) alerta sobre la acción proinflamatoria de la albúmina: “Las propiedades proinflamatorias de la solución de albúmina humana y la falta de retención en el intravascular ilustran que la albúmina no es el coloide de primera elección en pacientes críticamente enfermos”.
GELATINAS:
En estos casi cien años las gelatinas han evolucionado y han sido utilizadas ampliamente en todo tipo de situaciones. No obstante, han perdido gran cantidad de adeptos durante la última década.
La primera contra que se les debe cargar a las gelatinas son sus efímeras condiciones volémicas. Esto fue demostrado hace varios años y quizás sea el trabajo de Kroll (5) uno de los más demostrativos, acerca de cómo decae la concentración plasmática: a menos del 30% de lo infundido, a la hora de la administración, y al 10%, a las 2 horas. Esta rápida pérdida del intravascular es lo que lleva al médico a suministrar varias dosis de gelatina para obtener una volemia adecuada. El trabajo de Joachin Bolt (6) analiza el efecto de volumen en horas (1-3hs) y la eficacia de volumen en porcentaje (70-80%), concluyendo que la gelatina no puede reemplazar el 100% de las pérdidas de sangre, ni tampoco permanece suficiente tiempo en el intravascular.
Esta condición farmacocinética que crea el efecto de volumen de las gelatinas se presenta por lo que se conoce como polidispersión de la molécula. Tratando de simplificar los términos, debemos conocer que cada coloide sintético está compuesto por muchas moléculas de distintos tamaños, y que para conocer su peso molecular se utiliza el peso molecular promedio. Es así cómo la poligelina, que tiene un peso molecular promedio de 35.000 dalton, tendrá moléculas de gelatina entre 5.000 y 50.000 dalton. Se deduce de esto que las moléculas de gelatina pequeñas (5, 10 ó 15.000 dalton) se pierden rápidamente por orina y no participan en el efecto volémico. Además, la polidispersión permite explicar otras condiciones de la farmacocinética, como distribución, metabolismo y excreción. En el trabajo de Nolan (7) se trata ampliamente el tema de polidispersión de la molécula.
Es sabido que las gelatinas son los coloides con más reacciones anafilácticas. El primer trabajo importante fue publicado por Ring y Messmer en The Lancet (8), en los años setenta, donde se advertía sobre esta reacción adversa. Otro aporte crucial fue la importante investigación llevada a cabo en Francia por Laxenaire y col. (9), quienes estudiaron en un multicéntrico, en forma prospectiva, las reacciones anafilactoideas de los coloides sustitutos del plasma, su incidencia, factores de riego y sus mecanismos. En una serie de 19.593 pacientes, la frecuencia de reacciones anafilactoideas fue: 0.345% para las gelatinas, 0.273% para los dextranos, 0.099% para la albúmina y 0.058% para los almidones (Figura 1). En este mismo año aparece en The Lancet un importante llamado de atención con respecto al uso de gelatinas. John Watkins (10) (National Adverse Reaction Consultancy Service, University of Sheffield, UK) indicaba: “Nuestros archivos contienen 43 reacciones anafilácticas significativas, reportadas durante 5 años, entre 1989 y
Después del año 2000 se comienza a poner sobre el tapete la transmisión de enfermedades neurológicas por los productos derivados de animales. Se cuestiona fuertemente el origen animal de las gelatinas y la potencial transmisión de priones, agentes biológicos proteicos implicados en la encefalopatía bovina espongiforme (bovine spongiform encephalopathy, BSE), lo que se conoce vulgarmente como enfermedad de la “vaca loca”. Se trata de una encefalopatía de tipo espongiforme, con deterioro de las estructuras cerebrales y grave disfunción neurológica. Hay dos publicaciones que dan cuenta de esta grave situación. La primera es un trabajo de Schaelte G (11), publicado en el British Journal of Anaesthesia, sobre hemodilución en testigos de Jehová, donde afirma que “debido a la extensa discusión durante este periodo sobre la encefalopatía espongiforme (BSE), los productos relacionados con las gelatinas han sido abandonados en nuestra institución”. La segunda publicación pertenece a Michael Grocott, Michael Mythen y Tong Gan (12), tres de los nombres más importantes en fluidoterapia de los últimos tiempos, y se trata de un artículo incluido en Anesthesia y Analgesia, en donde se discute el uso de las gelatinas de origen animal, “en relación al crecimiento de los riesgos asociados con los derivados de las gelatinas bovinas sobre la asociación entre la nueva variante de la enfermedad Creutzfeldt-Jakob y la encefalitis espongiforme bovina (BSE)”.
También en el artículo de Dieterich (13) se refiere que “la albúmina y la gelatina muestran una estimulación significativamente mayor sobre la molécula de adhesión E- Selectina, que se traduce en un efecto proinflamatorio”. Además es importante conocer el trabajo de Feng (14), donde se afirma que “en consecuencia, HES 130/0.4 puede atenuar la pérdida capilar a través de la modulación de la respuesta inflamatoria; por otra parte esto no es cierto para la gelatina (MFG, Gelatina Fluida Modificada)”.
Asimismo, es importante recordar que la gelatina tienen calcio agregado en su formulación y que Evans (15) llamó la atención sobre los trastornos de coagulación y de compatibilidad: “Aumento de la agregación plaquetaria, aumento de tiempo de sangrado, precipitación de medicamentos, no permite ser mezclada con sangre”.
Finalmente, un trabajo muy reciente de Yap (16) concluye que “la presión intraocular fue mayor en el grupo de Gelofusine® comparado con el grupo de Voluven®”.
ALMIDONES:
La drástica disminución del uso de gelatinas se debe probablemente a que otros coloides han ocupado un lugar preponderante en la práctica diaria, llevados de la mano de mayor seguridad, mejores condiciones de reemplazo volémico, menos reacciones adversas y anafilácticas y, sobre todo, por el hecho de no ser coloides proteicos animales.
Es así que los coloides vegetales, en especial los derivados del almidón de maíz, han logrado un importante reconocimiento y uso a nivel mundial, debido a sus características únicas de seguridad, versatilidad, mínimas reacciones adversas y gran cantidad de acciones adicionales, como mejoramiento de la oxigenación tisular, mejores condiciones reológicas y de viscosidad, propiedades antiinflamatorias, etc. No obstante, y por las complicaciones de la coagulación y la función renal, los almidones de peso molecular de 200 Kd o más se encuentran actualmente en total desuso, además de haber sido ampliamente superados.
Los almidones de tercera generación, como el Hidroxietilstarch 130/0.4, se ubican un paso adelante. Este producto está disponible en nuestro país con el nombre de Voluven® 130/0.4 6%. Como el resto de los almidones, se trata de una modificación de polisacáridos naturales. Para una mejor caracterización, es importante resaltar el trabajo de Waitzinger (17), que indica su permanencia en el intravascular durante 6 horas y que se distribuye sólo en el torrente sanguíneo. Otra de las novedades propuestas con este almidón fue la mejora en la oxigenación tisular. En el trabajo de Schroeder (18), realizado en voluntarios sanos, se practicó una hemodilución del 18% y se reemplazó en un valor 1:1.2 con Hidroxietilstarch 130/0.4; se insertó un electrodo en el músculo femoral y se concluyó que Hidroxietilstarch 130/0.4 presentó un continuo incremento de la tensión de oxígeno tisular en músculo esquelético. Según Lang (19), en pacientes para cirugía electiva mayor abdominal que recibieron 2.920 ± 360 ml de Hidroxietilstarch 130/0.4 ó 11.740 ± 2.630 ml de Ringer lactato, se realizaron mediciones con un electrodo muscular de oxígeno tisular y la presión tisular de oxígeno se incrementó significativamente al 40% a la hora, y a un máximo de 59% hasta el día después de la cirugía. Pero no fue así en el grupo Ringer lactato, que disminuyó al 20% a la hora, y a un máximo de disminución del 23% al día siguiente. Se concluye que la mejora de la oxigenación tisular por el Hidroxietilstarch 130/0.4 se debe a que favorece la microcirculación y que esto podría disminuir las complicaciones postoperatorias, como fallo multiorgánico, infecciones, etc. En el estudio realizado por Standl (20), con 12 voluntarios sanos divididos en tres grupos para Hemodilución Normovolémica Aguda (ANH), cuya donación de sangre fue de 960 ± 305 (mL) y la reposición con Hidroxietilstarch 130/0.4 fue de 1161 ± 183 (mL), se presentó un mayor y más rápido incremento de la tpO2 (tensión tisular de oxígeno) en el músculo esquelético con el Hidroxietilstarch 130/0.4 que con los otros HES. Los autores concluyeron que este efecto puede ser explicado por la óptima medida molecular que presenta in vivo, que provee condiciones reológicas y de oxigenación tisular luego de la primera hora de infusión.
La inflamación es una reacción compleja de una red de interacciones que ponen en marcha los tejidos vivos vascularizados en respuesta a la injuria local, traumática, infecciosa, post isquémica, tóxica o autoinmune. Este proceso se denomina proinflamatorio, y es el desencadenante de edema y lesión vascular y celular. Los resultados clínicos de Dieterich (21) muestran que Hidroxietilstarch 130/0.4 puede en cierta medida contrarrestar las reacciones proinflamatorias. En un trabajo experimental muy importante realizado por J. Hoffmann et al (22) se concluye que el tratamiento con Hidroxietilstarch 130/0.4 estuvo asociado con una significativa reducción de la fuga venular, comparado con los cristaloides. Este estudio experimental presenta una protección relevante in vivo del Hidroxietilstarch 130/0.4 en los desórdenes microcirculatorios, inducido por endotoxina, y se lo puede considerar efectivo para: 1) prevenir la adherencia de los leucocitos inducida por LPS, 2) atenuar el fallo de la perfusión capilar inducida por LPS, 3) reducir la fuga capilar (leakage syndrome) de macromoléculas inducida por LPS. El Hidroxietilstarch 130/0.4 puede ofrecer un potencial antiinflamatorio para ser usado en la sepsis experimental. Dieterich (23) sostiene que la infusión en trabajos experimentales modula la respuesta inflamatoria de los monocitos y células endoteliales, y agrega además que puede prevenir la fuga capilar (capillary leak).
Uso de almidones en pediatría:
El uso en pediatría de estos fármacos ha sido controvertido, debido a la falta de estudios específicos. Sin embargo, en el caso del Hidroxietilstarch 130/0.4 6% existen en la actualidad varios trabajos que avalan su seguridad y eficacia. En el trabajo de Lochbühler et al (24) se analizaron dos grupos de 41 pacientes (edad < 24 meses) para cirugía abdominal mayor, craneal, toráxica o urológica. Los grupos fueron randomizados y recibieron 6% Hidroxietilstarch 130/0.4 ó 5% albúmina intraoperatoria, como reemplazo de volumen. El Hidroxietilstarch 130/0.4 fue clínicamente evaluado en recién nacidos e infantes. Se concluye que el Hidroxietilstarch 130/0.4 fue bien tolerado y es seguro para la cirugía pediátrica. En un estudio de Savvina (25) se incluyen 40 pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años de edad, para cirugía mayor neuroquirúrgica, sin signos intracraneales de hipertensión. Randomizados, recibieron Hidroxietilstarch 130/0.4 al 6% (Media de 750 ± 410 ml) y 0,9% ClNa (Media de 1650 ± 840 ml). Pudo comprobarse que en el grupo del coloide fue significativamente menor la incidencia de náuseas y vómitos, uso de antieméticos, dolor severo, edema periorbital y visión doble, y se concluye, por lo tanto, una mejor calidad de la recuperación posoperatoria.
Uso de almidones en Cirugía Cardiovascular:
Los almidones de última generación, como son los tetrastarch o HES 130/0.4, están siendo estudiados y utilizados ampliamente en
En 1998 van Oeveren (26), utilizo en un estudio prospectivo randomizado doble ciego con 49 pacientes, 3000 ml de Hidroxietilstarch 130/0.4 para el priming y el perioperatorio de CCV, resultando en una menor pérdida de sangre y concluyendo que no tiene efectos negativo sobre la función hemostática, con el uso en grandes cantidades para CCV. En el estudio de Gallandat Huet (27), se administro Hidroxietilstarch 130/0.4 en pacientes para By pass coronario en un total de 2550 mL ± 561 mL, se evaluaron todos los parámetros hemodinámicos y se concluyo que es un efectivo expansor del volumen plasmático en cirugía cardiaca. En un trabajo de Boldt (28), se administra en pacientes para By pass coronario a razón de 10 ml/kg durante 15 minutos y luego de la infusión de 500ml de Hidroxietilstarch 130/0.4 al 6%, se controlaron varios parámetros hemodinámicos, presión venosa central, presión capilar pulmonar, índice cardiaco, etc., concluyendo que es efectivo y puede ser una alternativa estratégica para la terapia de volumen en cirugía cardiaca. Haisch (29), en un prospectivo randomizado en 42 pacientes de CCV, donde se testearon las variables de coagulación estandart y con un Trombo Elastograma (TEG), se utilizo un promedio de 3000 mL de Hidroxietilstarch 130/0.4, se concluye que este es seguro y ofrece una alternativa para el remplazo de volumen en CCV. Chong Sung (30), sugiere que la administracion de 10ml/kg de HES 130/0.4 es una alternativa segura al plasma, para remplazo del volumen intravascular en pacientes pediátricos de CCV. James MFM (31) en una importante recopilación dice, “no hay duda, cuando la expansión de volumen por un coloide se considera apropiada en pacientes quirúrgicos cardiacos, la opción del coloide debe ser un tetrastarch (HES 130/0.4)”. En el estudio de Vretzakis (32), para CCV con CPB, se evaluó durante la estadía Hospitalaria la necesidad de transfusión de paquetes de Glóbulos Rojos, esta se requirió en 137 de los 192 pacientes y recibieron en total 289 unidades, el número de unidades transfundidas fue significativamente menor de 113 unidades en el grupo A (restrictivo, con 500ml de Voluven® y aumentos con bolos de 50ml según necesidad), y 176 unidades en el grupo B, p < 0.0001, (Liberal, con Ringer Lactato a razón de 40ml/hs), siendo el lugar de menor transfusiones el intraoperatorio.
El desarrollo de los coloides en el ámbito internacional ha evolucionado hacia una amplia difusión de su uso para la reposición de volumen en pacientes críticos, y ha experimentado cambios significativos, como disminución de la morbimortalidad y un mejor y más fácil manejo de los pacientes.
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